En 1465, Louis XI fait brûler et raser le château qui sera reconstruit quelques années plus tard.
Propriété de la famille d’Amboise durant 500 ans, c’est Charles II d’Amboise qui inaugure sa métamorphose en château d’agrément dans le style Renaissance. Le décor sculpté prend de l’importance et devient l’élément majeur des façades extérieures.
En 1550, Catherine de Médicis acquiert le domaine, mais ne lance pas de grands chantiers sur le château, dont elle se sépare en 1560, au profit de Diane de Poitiers. L’ancienne favorite du roi met en œuvre les travaux qui lui confèrent sa physionomie actuelle, avec en particulier, l’achèvement des chemins de ronde du châtelet d'entrée et de la tour Saint-Nicolas.
En 1750, Jacques-Donatien Le Ray ordonne la destruction de l’aile Nord et ouvre ainsi un point de vue unique sur la Loire. Il accueille le sculpteur italien Jean-Baptiste Nini. Le Château présente aujourd’hui la plus belle collection au monde de médaillons "pièces uniques" de ce célèbre sculpteur.
En 1875, Marie-Charlotte-Constance Say achète le château et se marie avec le prince Henri-Amédée de Broglie. Elle décore les pièces avec du mobilier Renaissance et supervise de nombreux travaux pour rendre la demeure digne des plus grandes réceptions. C’est l’architecte Paul-Ernest Sanson qui sera en charge de ce chantier. Ce dernier conçoit également les luxueuses écuries. Enfin, l’architecte Marcel Boille procède à l’édification de la ferme modèle du Domaine.
Cédé à l’État en 1938 par la Princesse d'Orléans et Bourbon, le Domaine de Chaumont-sur-Loire est la propriété de la Région Centre-Val de Loire depuis 2007 et Établissement Public de Coopération Culturelle depuis janvier 2008.
